BAA

ОБ УТВЕРЖДЕНИИ ПОЛОЖЕНИЯ О ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ РЕГЛАМЕНТАХ
ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ПРИКАЗ

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОЙ ЗАЩИТЫ
ПРИДНЕСТРОВСКОЙ МОЛДАВСКОЙ РЕСПУБЛИКИ

19 декабря 2008 г.
N 624

(САЗ 09-22)

Согласован:
Министерство промышленности,
Государственное учреждение "Центр по контролю за обращением
медико-фармацевтической продукции"

В соответствии с Законом Приднестровской Молдавской Республики от 25 января 2005 года N 526-З-III "О фармацевтической деятельности в Приднестровской Молдавской Республике" (САЗ 05-5) с изменениями и дополнениями, внесенными законами Приднестровской Молдавской Республики от 19 июля 2005 года N 597-ЗИ-III (САЗ 05-30); от 3 апреля 2006 года N 18-ЗИД-IV (САЗ 06-15); от 30 июня 2006 года N 53-ЗИД-IV (САЗ 06-27); от 29 июня 2007 года N 242-ЗИД-IV (САЗ 07-27); от 17 августа 2007 года N 291-ЗИД-IV (САЗ 07-34); от 6 мая 2008 года N 459-ЗИ-IV(САЗ 08-18); от 6 мая 2008 года N 461-ЗД-IV (САЗ 08-18); от 6 мая 2008 года N 462-ЗД-IV (САЗ 08-18); от 4 августа 2008 года N 526-ЗД-IV (САЗ 08-31), от 4 декабря 2008 года N 612-ЗИД-IV (САЗ 08-48), приказываю:

1. Утвердить Положение о технологических регламентах производства лекарственных средств (Приложение).

    2. Контроль за исполнением настоящего Приказа оставляю за собой.

3. Настоящий Приказ вступает в силу со дня официального опубликования.

  г. Тирасполь

19 декабря 2008 г.

      N 624

Приложение
к Приказу Министерства
здравоохранения и социальной защиты
Приднестровской Молдавской Республики
от 19.12.2008 г. N 624

ПОЛОЖЕНИЕ О ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ РЕГЛАМЕНТАХ
ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.

1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Настоящее Положение о технологических регламентах производства лекарственных средств (далее - Положение) устанавливает общие требования к порядку разработки, содержанию, согласованию и утверждению технологических регламентов производства лекарственных средств, а также правила их составления.

2. Настоящее Положение является обязательными для организаций Приднестровской Молдавской Республики, разрабатывающих, выпускающих и производящих лекарственные средства (за исключением медицинских иммунобиологических препаратов), независимо от ведомственной принадлежности, организационно-правовой формы и формы собственности.

2. ТЕРМИНЫ, ОПРЕДЕЛЕНИЯ, СОКРАЩЕНИЯ

3. В настоящем Положении используются следующие термины, определения и сокращения:

а) валидация - документированное подтверждение соответствия оборудования, условий производства, технологического процесса, качества полупродукта и готового продукта действующим регламентам и/или требованиям нормативной документации;

б) производство (производственный процесс) - все операции по производству конечной продукции, начиная от приобретения сырья, вспомогательных, упаковочных и маркировочных материалов, получения полупродуктов, до изготовления и упаковки, включая валидацию и обеспечение качества готового продукта, выдачу разрешения на реализацию, а также хранение, собственно реализацию и транспортирование готовой продукции;

в) технологический процесс - комплекс действий, необходимых для получения готового продукта. Технологический процесс является частью производственного.

г) технологическая стадия - звено технологического процесса, получение промежуточного (конечного) продукта;

д) технологическая операция - элементарная часть технологической стадии, выполняемая за один прием отдельным оператором или работником;

е) технологический блок - аппарат или группа аппаратов, которые могут быть в заданное время отключены (изолированы) от технологической системы без опасных изменений режима, приводящих к развитию аварии в смежной аппаратуре или системе.

ж) материальный баланс - сравнение теоретически возможного и практически полученного выхода готового продукта;

з) взрывоопасный технологический процесс - технологический процесс, проводимый при наличии в технологической аппаратуре материальных сред, способных вызвать взрыв при отклонении от заданных параметров процесса или состояния оборудования;

и) параметр технологического процесса - Физический или химический параметр, имеющий количественную или качественную шкалу измерения, для которого определены границы технологической нормы и/или безопасности и выход которого за граничные значения приводит к снижению количества или качества получаемого продукта и/или возникновению аварийных ситуаций;

к) регламентированные значения параметров технологической среды - совокупность установленных значений параметров технологической среды, характеризующих ее состояние, при которых технологический процесс может безопасно протекать в заданном направлении;

л) предупредительное значение параметра - значение параметра на границе регламентированных (допустимых) значений параметра технологического процесса;

м) опасное значение параметра - значение параметра, вышедшее за пределы регламентированного и приближающееся к предельно допустимому значению;

н) предельно допустимое значение параметра - докритическое значение параметра потенциально взрыво- и пожароопасной среды, отличающееся от критического значения параметра на величину, равную сумме ошибки его экспериментального или расчетного определения и погрешности средств измерения, контроля, регулирования параметров в технологическом процессе и протвоаварийной защите;

о) критическое значение параметра - значения одного или нескольких взаимосвязанных параметров (по составу материальных сред, давлению, температуре, скорости движения, времени пребывания в зоне с заданным режимом, соотношению смешиваемых компонентов, разделению смеси и так далее), при которых возможно возникновение взрыва в технологической системе или разгерметизация технологической аппаратуры и выбросы горючих сред в атмосферу;

п) технологическая серия - определенное количество однородного готового продукта, изготовленного за один производственный цикл при постоянных условиях;

р) товарная серия (серия) - количество однородной продукции, полученное из одной или нескольких технологических серий;

с) регламентное время - время, затрачиваемое на подготовку и проведение операции (элемента операции), например, осмотр оборудования, загрузка, выгрузка, регулирование режима и тому подобное;

т) нормируемое время - время ("чистое"), затрачиваемое на проведение технологической операции элемента операции). Это время определяет продолжительность фильтрации, нагрева реакционной массы, таблетирования, фасовки и так далее;

у) ВСВ - временно согласованный выброс;

ф) ГПУУ - газопылеулавливающая установка;

х) ОБУВ - ориентировочный безопасный уровень воздействия;

ц) ОДУ - ориентировочный допустимый уровень;

ч) ПАЗ - противоаварийная защита;

ш) ПДВ - предельно допустимый выброс;

щ) ПДК - предельно допустимая концентрация;

э) КТ - контрольная точка.

3. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

4. Технологический регламент производства - нормативный документ, устанавливающий методы производства, технологические нормативы, технические средства, условия и порядок проведения технологического процесса в производстве фармацевтической продукции, обеспечивающий получение лекарственного средства с показателями качества, отвечающими требованиям фармакопейной статьи предприятия (далее ФСП)(нормативно-технической документации), а также устанавливающий безопасность ведения работ и достижение оптимальных технико-экономических показателей конкретного производства.

5. Регламент производства лекарственного средства используют в качестве основного технологического документа при:

а) отработке технологии в процессе разработки и постановки новых лекарственных средств на производство;

б) проведении технологических процессов и серийном производстве;

в) разработке технологических инструкций;

г) составлении производственных инструкций по технике безопасности, промышленной санитарии и противопожарным мероприятиям;

д) разработке и осуществлении мероприятий по утилизации отходов производства, обезвреживанию и очистке промышленных стоков и выбросов в атмосферу;

е) установлении технико-экономических нормативов, в том числе норм расхода сырья и материалов;

ж) составлении исходных данных для проектирования промышленного производства.

6. Технологические регламенты подразделяются на следующие категории:

а) лабораторные регламенты (далее - ЛР);

б) опытно-промышленные регламенты (далее - ОПР);

в) пусковые (временные) регламенты (далее - ПУР);

г) промышленные регламенты (далее - ПР).

7. Лабораторный регламент - технологический документ, которым завершаются научные исследования в лабораторных условиях при разработке метода производства новых лекарственных средств. Лабораторный регламент используется при проектировании и эксплуатации опытно-промышленной установки, создаваемой для отработки новой технологии производства лекарственного средства и наработки нового вещества для клинических испытаний.

8. Опытно-промышленный регламент - технологический документ, которым завершается отработка новой технологии производства лекарственного средства на опытно-промышленной установке. ОПР используется для изготовления и испытания опытных образцов (партий) новых лекарственных средств в полупроизводственных условиях, отработки качественных показателей нового лекарственного средства, вводимых в нормативную документацию (фармакопейная статья предприятия (далее-(ФСП), фармакопейная статья (далее-ФС)) и при составлении данных для проектирования промышленного производства новой продукции. При выпуске небольших партий нового лекарственного средства (от нескольких сот граммов до 1 кг в год) и сохранении этого количества в течение длительного периода допускается работа на основе ОПР с пересмотром документа каждые 3 года.

9. Пусковой (временный) регламент - технологический документ, на основании которого осуществляют ввод в эксплуатацию и освоение вновь созданного промышленного производства лекарственного средства. Пусковой регламент составляют на основе опытно-промышленного регламента и проектной документации на производство этой продукции, а также на основе действующих производств, в технологию которых вносятся принципиальные изменения. Срок действия пускового регламента в производстве - до 3-х лет.

В случае производства нового лекарственного средства на имеющейся на предприятии технологической схеме, разработка пускового регламента может быть осуществлена на основании лабораторного регламента.

10. Промышленный регламент - технологический документ действующего серийного производства лекарственного средства. Промышленный регламент составляют на основе пускового регламента, после внесения в него изменений и дополнений, принятых при освоении производства.

11. Серийный выпуск продукции осуществляется на основе пускового (с ограниченным сроком действия) и промышленного регламентов. Продукция, нарабатываемая в процессе отработки опытно-промышленного и пускового регламентов, может быть реализована в установленном порядке при соответствии ее требованиям утвержденной нормативной документации на эту продукцию.

12. На промежуточные продукты, являющиеся в данном производстве (цехе) конечной продукцией, а также в случае применения одного промежуточного продукта для нескольких производств (например: циануксусный эфир в производстве витаминов, производство воды для инъекций, чистого воздуха и тому подобное) составляются, по усмотрению производителя, самостоятельные (отдельные) промышленные регламенты.

13. Во избежание возможных ошибок в процессе промышленного производства лекарственных средств не допускается составление и утверждение групповых регламентов даже в производстве с простыми технологическими процессами и однотипным оборудованием (таблетирование, ампулирование, изготовление мазей, капсул, настоек и тому подобное).

Исключение составляют регламенты, разработанные на производство лекарственных средств одного наименования разных дозировок (не более 3-х), выпускаемых по одной фармакопейной статье предприятия на однотипном оборудовании, а также регламенты на упаковку готовых лекарственных средств и производство фасованного лекарственного растительного сырья (трава, цветки, корни и тому подобное) (не более 3-х). Допускается составление промышленного регламента с включением нескольких технологических линий однотипного оборудования при простых технологических процессах производства одного вида продукции, выпускаемого по одной технологической схеме. В этом случае на каждый препарат должны разрабатываться отдельные технологические инструкции.

14. Требования технологического регламента должны обеспечивать заданное качество выпускаемой продукции, оптимальный технологический режим, рациональное использование материальных, топливно-энергетических и трудовых ресурсов, правильную эксплуатацию и сохранность оборудования, исключение возможности возникновения аварий и загрязнения окружающей среды, безопасность ведения производственного процесса.

15. Нормы и требования, включаемые в технологические регламенты должны соответствовать законодательству Приднестровской Молдавской Республики, нормам и требованиям действующих нормативно-техническиих документов: стандартов, фармакопейных статей (далее - ФС), фармакопейных статей предприятия (далее - ФСП), технических условий (далее - ТУ), строительных норм и правил (далее - СНиП), правил устройства электроустановок (далее - ПУЭ), правил и норм Государственной системы обеспечения единства измерений (далее - ГСИ), действие которых распространяется на производство лекарственных средств.

16. Соблюдение всех требований технологического регламента является обязательным.

4. СОДЕРЖАНИЕ ПРОМЫШЛЕННОГО РЕГЛАМЕНТА

    17. Промышленный регламент должен состоять из следующих разделов:

    а) характеристика готовой продукции производства;

    б) химическая схема производства;

    в) технологическая схема производства;

    г) аппаратурная схема производства и спецификация оборудования;

    д)    характеристика    сырья,  вспомогательных  материалов  и

полупродуктов;

    е) изложение технологического процесса;

    ж) материальный баланс;

    з) переработка и обезвреживание отходов производства;

    и) контроль производства;

    к) безопасная эксплуатация производства;

    л) охрана окружающей среды;

    м) перечень производственных инструкций;

    н) информационные материалы.

5. ХАРАКТЕРИСТИКА ГОТОВОЙ ПРОДУКЦИИ ПРОИЗВОДСТВА

18. Характеристика готовой продукции производства должна содержать:

а) наименование продукции;

Наименование продукции должно соответствовать указанному в нормативном документе.

б) категорию и номер действующего нормативного документа и регистрационный номер;

в) основное назначение продукции, которое должно содержать:

1) категорию продукции: субстанция, готовая лекарственная форма, государственный стандартный образец и тому подобное;

2) фармакологические свойства (кратко);

3) показания к применению (кратко);

г) краткое описание внешнего вида и потребительских свойств продукции;

д) нормативные требования к упаковке, маркировке, транспортированию, условиям хранения;

е) срок годности.

19. Для готовых лекарственных форм следует привести состав:

а) для однодозовой лекарственной формы - на одну таблетку, капсулу и тому подобное;

б) для многодозовой лекарственной формы - сиропы, капли, мази в тубах и тому подобное - на одну упаковку.

Не рекомендуется в описании приводить показатели технических характеристик, если отсутствуют нормативные документы на определение этих показателей.

20. Требования к упаковке, маркировке, транспортированию, условиям хранения и срокам годности препарата должны соответствовать нормативной документации.

6. ХИМИЧЕСКАЯ СХЕМА ПРОИЗВОДСТВА

21. Раздел "Химическая схема производства" составляют для производств, включающих химические превращения, и излагают его в виде схемы основных химических превращений структурными химическими формулами последовательно по ходу технологического процесса. Химические формулы веществ, которые не выделяются в процессе производства, приводят в квадратных скобках. Последовательность превращений рекомендуется изображать вертикальными и горизонтальными стрелками между формулами (в зависимости от расположения схемы). Над стрелкой (или слева от нее) указываются химические формулы вводимых в реакцию веществ, а под стрелкой (или справа от нее) указывают условным обозначением особо важные условия проведения химической реакции (обозначение катализатора в квадратных скобках, температуры, давления, pH среды и другое) и выход веществ в процентах от теоретического. Под структурной химической формулой указывают название продукта и его относительную молекулярную массу.

Пример изображения химической схемы производства приведен в Приложении N 1 к настоящему Положению.

7. ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ СХЕМА ПРОИЗВОДСТВА

22. Технологическая схема производства должна наглядно (графически в виде блок-схемы) отображать последовательность выполнения работ в данном производстве с подразделением их по стадиям и операциям технологического процесса, указанием основных материальных коммуникаций (поступление сырья, химикатов, получение промежуточных продуктов) и мест образования отходов, сточных вод, выбросов в атмосферу, систем очистки и утилизации. Технологическая операция изображается отдельно с указанием принадлежности к определенной стадии.

23. Каждая стадия и операция должна характеризоваться наименованием и обозначающим их индексом, состоящим из условного обозначения и порядкового номера. Нумерация стадий осуществляется в порядке их выполнения по ходу технологического процесса, начиная с поступления и подготовки сырья и кончая отгрузкой готовой продукции.

Пример. Стадия 2, операции: 2.1., 2.2., ... 2.6.

В технологической схеме должны использоваться следующие обозначения стадий:

а) "ВР" - стадии вспомогательных работ;

б) "ТП" - стадии основного технологического процесса;

в) "ПО" - стадии переработки отходов;

г) "ОБО" - стадии обезвреживания отходов;

д) "ОБВ" - стадии обезвреживания технологических и вентиляционных выбросов в атмосферу;

е) "УМО" - стадии упаковывания, маркирования и отгрузки готового продукта.

24. Если вспомогательные работы (растворение и сушка сырья, приготовление растворов заданной концентрации и тому подобное) осуществляют в отдельном оборудовании для одной стадии основного технологического процесса, то такие вспомогательные работы включают в эту стадию основного технологического процесса. Вспомогательные работы, осуществляемые в отдельном оборудовании для нескольких стадий одного производства или нескольких производств, выделяют в самостоятельные стадии вспомогательных работ (например, приготовление обессоленной воды, растворов кислот или щелочей с заданной концентрацией для всего цеха и тому подобное).

25. Если переработка отходов или их обезвреживание осуществляются как самостоятельные работы, они могут не включаться в технологическую схему производства. В данном случае на технологической схеме указывается стрелкой, куда поступают отходы на переработку (обезвреживание).

Пример технологической схемы, приведен в Приложении N 2 к настоящему Положению.

8. АППАРАТУРНАЯ СХЕМА ПРОИЗВОДСТВА И
СПЕЦИФИКАЦИЯ ОБОРУДОВАНИЯ

26. Этот раздел должен состоять из чертежа аппаратурной схемы производства и спецификации оборудования, закрепленного за данным производством. Чертеж аппаратурной схемы должен четко показывать все технологическое оборудование, включая вспомогательное (хранилища-сборники, мерники, теплообменные и улавливающие аппараты, аварийные емкости, насосы, компрессоры, специальные транспортные приспособления и так далее).

Оборудование, используемое в нескольких производствах предприятия, в аппаратурной схеме не приводится. (Пример: складские емкости цеха или завода, централизованные стадии для получения инертного газа, водорода, кислорода и так далее). В этом случае на чертеже наносят стрелку с надписью, откуда поступает сырье, сжатый воздух, азот и тому подобное.

27. В технологических процессах с большим числом применяемого оборудования и средств измерений аппаратурные схемы допускается вычерчивать для каждой стадии отдельно, не разрывая индексацию.

28. Оборудование и средства измерений изображают и нумеруют на чертеже в последовательности, отображающей ход технологического процесса. В случае использования совмещенных схем разрешается обоснованный разрыв в нумерации. Условные обозначения оборудования и средств измерений должны соответствовать стандартам Единой системы конструкторской документации (далее - ЕСКД). В случае отсутствия стандартного условного графического обозначения какого-либо оборудования используется произвольное обозначение по возможности с отображением конструктивных особенностей изделия в контурном изображении вертикальной плоскости.

29. На чертеже аппаратурной схемы производства должны быть изображены материальные трубопроводы, а также другие виды трубопроводов, аппаратура и предохранительные устройства, которые имеют существенное значение для правильного и безопасного ведения технологического процесса, вносимые изменения по которым должны оформляться как изменения регламента. Места подачи в аппарат пара, сжатого воздуха и тому подобное обозначают условными значками.

30. На аппаратах и трубопроводах показывают все контрольно-измерительные приборы и систему автоматизации (далее - КИПиСА). При необходимости указывают также места отбора проб для анализов с целью обеспечения надежного контроля и управления технологическим процессом. На аппаратурных схемах на импульсных линиях к графическим изображениям приборов следует указывать рабочие значения измеряемых параметров. Условные обозначения и размер графических изображений приборов должны соответствовать требованиям ГОСТ 21.404 - 85 "Система проектной документации для строительства. Автоматизация технологических процессов. Обозначения условные приборов и средств автоматизации в схемах" (введен в действие приказом Министерства промышленности Приднестровской Молдавской Республики от 25 октября 2002 года N 428 (регистрационный N 1843 от 6 ноября 2002 года) (САЗ 02-45) с изменениями, внесенными Приказами Министерства юстиции Приднестровской Молдавской Республики от 20 июня 2003 года N 257 (регистрационный N 2266 от 30 июня 2003 года) (САЗ 03-27),от 7 июля 2003 года N 283 (регистрационный N 2284 от 10 июля 2003 года (САЗ 03-28), от 17 сентября 2003 года N 416 (регистрационный N 2417 от 25 сентября 2003 года) (САЗ 03-39), приказом Министерства экономики Приднестровской Молдавской Республики от 6 апреля 2005 года N 219 (регистрационный N 3183 от 18 апреля 2005 года) (САЗ 05-17), приказами Министерства юстиции Приднестровской Молдавской Республики от 6 апреля2006 гда N 91 (регистрационный N 3536 от 14 апреля 2006 года (САЗ 06-16), от 17 июля 2006 года N 166 (регистрационный номер 3635 от 20 июля 2006 года (САЗ 06-30), от 18 января 2007 года N 18 (регистрационный N 3794 от 25 января 2007 года (САЗ 07-05), от 26 декабря 2008 года N 436 (регистрационный N 4676 от 12 января 2009 года) (САЗ 09-3).

31. На чертеже над основной надписью допускается приводить перечень оборудования и приборов, изображенных на данном чертеже, по форме таблицы 1.

Таблица 1

 --------------------------------------------------------
 | Обозначение | Наименование | Количество | Примечание |
 |-------------|--------------|------------|------------|
 |    1        |    2         |  3         | 4          |
 --------------------------------------------------------

32. Ведомость спецификаций оборудования, КИПиСА с их техническими характеристиками приводятся по форме таблицы 2.

Таблица 2

-----------------------------------------------------------------------------------------
| Обозначение | Наименование | Количество | Материал | Техническая    | Регистрационный |
|             |              | единиц     | рабочей  | характеристика | номер           |
|             |              |            | зоны,    |                |                 |
|             |              |            | способ   |                |                 |
|             |              |            | защиты   |                |                 |
|-------------|--------------|------------|----------|----------------|-----------------|
|      1      |      2       |     3      |    4     |       5        |        6        |
-----------------------------------------------------------------------------------------

В графе 1 указывается позиция оборудования или прибора по аппаратурной схеме.

В графе 2 приводят наименование оборудования, КИПиСА, соответствующее действующему нормативному документу( далее - НД).

Комплектные установки, например, для ректификации, молекулярной дистилляции, вакуум-выпарки, обессоливания воды, сушки гранулята и так далее, приводятся в одной позиции с последующим перечислением наименований комплектующих изделий, входящих в эту установку.

В графе 4 обозначают материал рабочей зоны оборудования и средства измерения (датчика), то есть тех частей оборудования и средства измерения, которые имеют непосредственный контакт с веществами, реакционными массами или продуктами, выделяющимися в процессе производства.

Если в рабочей зоне используется антикоррозионная защита, проводят краткую характеристику этой защиты.

В графе 5 указывают: для стандартного оборудования и средств измерений - обозначение нормативной документации, тип, марку или шифр; для нестандартного - номер чертежа, наименование организации, разработавшей и изготовившей оборудование; импортного - марку, шифр, наименование фирмы и страны поставщика. Затем приводят краткую техническую характеристику оборудования и средства измерения с указанием наличия сертификатов на них и с указанием исполнения электродвигателей по уровню взрывозащиты.

33. Для отдельных групп оборудования и средств измерений рекомендуется приводить следующие данные:

а) для хранилищ - сборников и мерников - вид (особенности конструкции) вместимость, способ приема продукта (залив, заполнение под вакуумом, закачивание насосом и тому подобное), способ передачи продукта в другой аппарат (спуск самотеком, передавливание сжатым газом и тому подобное); если сосуды работают под давлением, указывают рабочее давление; вид смотрового или мерного приспособления. Если для измерения поступающих в аппарат жидкостей вместо мерника используют автоматическое устройство, смонтированное непосредственно на трубопроводе, то в характеристике такого устройства приводят производительность и габаритные размеры;

б) для автоклавов, реакторов, выпарных аппаратов - вид реактора (особенность конструкции), рабочее давление, вместимость (для аппаратов непрерывного действия - производительность), способ нагрева или охлаждения с указанием площади поверхности теплообмена или способа измерения температуры, вид и частота вращения мешалки;

в) для теплообменников (нагревателей и холодильников) - вид конструкции (змеевиковый, трубчатый, "труба в трубе", пластинчатый и тому подобное), поверхность теплообмена;

г) для фильтровальной аппаратуры - конструкцию фильтра, фильтрующий материал, площадь фильтрующей поверхности, максимальная масса (объем) отфильтрованного продукта (осадка), производительность для фильтров непрерывного действия;

д) для ректификационных колонн - вид конструкции (тарельчатые, насадочные, ротационные и так далее, периодического или непрерывного действия), высота, диаметр, число и форма тарелок для тарельчатых колонн; диаметр, высота, способ образования пленки для пленочных колонн, способ нагрева и охлаждения с указанием поверхности теплообмена, рабочего давления;

е) для сушилок - вид конструкции (камерная, валковая, вакуумная, с псевдокипящим слоем, распылительная и тому подобное), способ нагрева и площадь поверхности нагрева, способ загрузки и выгрузки, габаритные размеры;

ж) для размольного оборудования - конструкция, производительность, способ загрузки и выгрузки, габаритные размеры; приспособление по предотвращению пылевыделения;

з) для вспомогательного стандартного оборудования - компрессоров, воздуходувок, насосов для транспортирования продукта, вакуумных насосов, оборудования холодильных установок - тип (особенности конструкции), напор;

и) для оборудования, применяемого на участках изготовления готовых форм лекарственного средства - таблеток, драже, ампул и тому подобное, а также для фасовки и упаковки продукции - тип, марка, производительность;

к) для котрольно-измерительных и регулирующих приборов - тип (вид регулирования), диапазон измерений, класс точности, особенности исполнения прибора и его работы.

Примечание. Допускается для многократно используемых в данном производстве серийных контрольно-измерительных приборов приводить отдельную спецификацию таких приборов с указанием их условных обозначений без нумерации этих приборов на схемах;

л) для транспортных приспособлений - конструкция, производительность;

м) для электрических и электрифицированных аппаратов и приборов, устанавливаемых в блоках всех категорий взрывоопасности, в графе 5 необходимо дополнительно указывать исполнение изделия по взрывозащите;

н) для лабораторных средств измерений, применяемых в ходе технологического процесса - тип, диапазон измерений, погрешность измерений (класс точности), особенности эксплуатации.

9. ХАРАКТЕРИСТИКА СЫРЬЯ, ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ МАТЕРИАЛОВ,
ПОЛУПРОДУКТОВ

34. Этот раздел должен содержать данные, регламентирующие требования к качеству сырья, материалов и полупродуктов, применяемых в данном производстве. Содержание раздела приводится по форме таблицы 3.

Таблица 3

-------------------------------------------------------------------------
| Наименование | Обозначение | Сорт или вид | Показатели,  | Примечание |
|              | НД          | (категория)  | обязательные |            |
|              |             |              | для проверки |            |
|--------------|-------------|--------------|--------------|------------|
|       1      |      2      |       3      |      4       |     5      |
-------------------------------------------------------------------------

Наименование сырья приводят в алфавитном порядке с подразделением на следующие группы: "А" - основное сырье и "Б" - вспомогательное сырье. В группу "А" включают все виды сырья и полупродуктов, получаемые извне для данного производства, в том числе из других цехов (участков) предприятия, и воду для технологических нужд. В группу "Б" включают сырье, материалы и комплектующие изделия, применяемые в технологическом процессе как вспомогательные (фильтры, упаковка, а также моющие и дезинфицирующие растворы, используемые при санитарной обработке помещений, оборудования и персонала).

В графу 4 включают основные показатели качества, которые независимо от наличия паспорта поставщика, подлежат проверке перед использованием в производстве. Все показатели, включаемые в таблицу, приводятся с допустимыми отклонениями. Для субстанций и вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственных форм, показателями, обязательными для проверки, являются микробиологическая чистота, стерильность, содержание механических включений, апирогенность (для субстанций, используемых в производстве инъекционных растворов).

В графе 5 рекомендуется указывать, для производства каких полупродуктов используется данный вид сырья.

35. Качество получаемых полупродуктов, передаваемых из цеха в цех или нарабатываемых в целях накопления для проведения следующей технологической стадии, должно регламентироваться стандартами предприятия (организаций) (далее - СТП) или инструкциями.

36. Перечень промежуточных продуктов, получаемых в производстве, приводится по форме таблицы 4.

Таблица 4

----------------------------------------------------------------------------
| Наименование   | Обозначение | Нормативные | Стадия, операция            |
| промежуточного | СТП         | требования  |-----------------------------|
| продукта       |             |             | где          | где          |
|                |             |             | производится | используется |
|----------------|-------------|-------------|--------------|--------------|
|      1         |    2        |     3       |     4        |     5        |
----------------------------------------------------------------------------

10. ИЗЛОЖЕНИЕ ТЕХНОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА

37. Технологический процесс излагают последовательно по стадиям с учетом проведения операций, в точном соответствии с технологической и аппаратурной схемами производства.

38. Текст должен содержать все необходимые данные для обеспечения воспроизводимости процесса и безопасности работы, изложение должно быть предельно сжатым и четким.

39. При описании технологического процесса излагается сущность процесса с указанием основных и побочных реакций, тепловых эффектов, температур, давления, объемных скоростей, типов катализаторов, рецептур и других параметров. Для параметров, определяющих взрывоопасность процесса, определяются критические значения, а на основании данных о критических значениях - опасные и предельно допустимые значения параметров в соответствии с определениями терминов, приведенными в разделе 2 настоящего Положения.

40. Для производств с химическими превращениями по каждой стадии приводят уравнения всех химических реакций (основных и побочных), с указанием относительных молекулярных масс веществ, реагирующих и образующихся.

41. Для всех производств в начале изложения технологического процесса каждой стадии (в том числе и для ВР) приводят сведения о видах и количестве (массе, объеме, штуках) используемых и получаемых в производстве сырья, полупродуктов, материалов, отходов, потерь и готового продукта по форме таблицы 5. Таблица нумеруется в зависимости от номера стадии: 5.1, 5.2, 5.3 и так далее. Стадии по ходу технологического процесса имеют сквозную нумерацию, независимо от их индекса: ВР, ТП, УМО и так далее.

Таблица 5

I - израсходовано на стадии (суммарно):

--------------------------------------------------------------------------------------
| Наименование    | Содержание  | Израсходовано                                      |
| полупродуктов   | основного   |                                                    |
| сырья           | вещества, % |----------------------------------------------------|
|                 |             | масса                       | объем, | количество, |
|                 |             |-----------------------------| л      | штук        |
|                 |             | кг | кг основного | кг/моль |        |             |
|                 |             |    | вещества     |         |        |             |
|-----------------|-------------|----|--------------|---------|--------|-------------|
| 1               | 2           | 3  | 4            | 5       | 6      | 7           |
|-----------------|-------------|----|--------------|---------|--------|-------------|
| А)Полупродукты: |             |    |              |         |        |             |
| Б) Сырье:       |             |    |              |         |        |             |
--------------------------------------------------------------------------------------
Итого:

II - получено на стадии (суммарно):

---------------------------------------------------------------------------------------------
| Наименование           | Содержание  | Получено                                           |
| полупродуктов          | основного   |----------------------------------------------------|
| отходов, потерь        | вещества, % | масса                       | объем, | количество, |
|                        |             |-----------------------------| л      | штук        |
|                        |             | кг | кг основного | кг/моль |        |             |
|                        |             |    | вещества     |         |        |             |
|------------------------|-------------|----|--------------|---------|--------|-------------|
| 1                      | 2           | 3  | 4            | 5       | 6      | 7           |
|------------------------|-------------|----|--------------|---------|--------|-------------|
| А) Полупродукты:(на    |             |    |              |         |        |             |
| конечной стадии -      |             |    |              |         |        |             |
| готовый продукт        |             |    |              |         |        |             |
| производства)          |             |    |              |         |        |             |
| Б) Отходы в том числе: |             |    |              |         |        |             |
| В) Потери в том числе: |             |    |              |         |        |             |
---------------------------------------------------------------------------------------------
Итого:

Примечания:

а) суммировать количество загружаемых полупродуктов, сырья и получаемых веществ на стадии можно лишь в том случае, когда они идентичны по составу и качественным показателям и имеют одинаковые единицы измерения.

б) ниже наименования отхода указывают наименование основных (ценных) веществ, содержащихся в отходе ("в том числе:"). При наличии в отходах и потерях большого числа ингредиентов допускается не перечислять их, а привести только их суммарное количество.

в) графа 5 заполняется для производств с химическими превращениями, а графа 7 - для производств готовых лекарственных средств.

г) Указание объема жидкостей в графе 6 не исключает указания их массы в графах 3-5.

д) В разделе "В" графы 1 приводят наименование наиболее крупных видов учитываемых потерь: унос влаги при высушивании, выделение газообразных продуктов реакции и т.д. В конце раздела "В" указывают так называемые "механические неучтенные потери", как разницу между итоговыми данными (в технической массе и по объему) раздела I ("израсходовано") и раздела II ("получено:").

42. Содержание технологических работ излагают последовательно по каждой операции, отделяя последние друг от друга в абзацы или подзаголовки в следующей последовательности:

а) санитарная подготовка оборудования, помещений, персонала;

б) подготовка сырья;

в) осмотр и подготовка оборудования перед загрузкой;

г) загрузка сырья и полупродуктов;

д) ведение технологических работ и методы контроля;

е) выгрузка и передача на дальнейшую обработку продуктов (полупродуктов, отходов);

ж) упаковка, маркировка и отгрузка готовой продукции.

43. При изложении порядка подготовки сырья указывается порядок цехового контроля на соответствие принятого сырья действующей нормативной документации и другие необходимые технологические работы (просеивание, сушка, фильтрация и так далее), а также виды цеховой тары и способы доставки сырья к основному оборудованию.

44. При изложении порядка осмотра и подготовки оборудования перед загрузкой выделяют наиболее важные требования: санитарная подготовка оборудования, сухость аппарата, отсутствие в аппаратуре остатков от предыдущей операции, продувка аппарата инертным газом, порядок снятия вакуума с аппаратов, подача азота (если это имеет значение), состояние сальникового уплотнения (способ проверки), герметичность аппаратов (метод проверки) и тому подобное. Если в процессе подготовки оборудования необходимо осуществить специальные работы в соответствии с планом предупредительного ремонта, такие работы должны быть оговорены особо (проверка состояния антикоррозийного покрытия перед каждой загрузкой или через определенное число операций, замена прокладок, замена отдельных деталей оборудования и тому подобное).

45. При изложении порядка загрузки сырья (полупродуктов) указывают количество загружаемых веществ, способы и условия их загрузки (из мерника, через люк аппарата, в какое время, в интервале каких температур, при размешивании или выключенной мешалке и тому подобное). Оборудование указывается обозначением его номера по аппаратурной схеме.

В тех случаях, когда загрузка отдельных видов сырья (полупродукта) осуществляется не сразу, а порционно в процессе выполнения технологической операции, то изложение должно точно воспроизводить, порядок выполнения работы.

В случае использования регенерированного сырья должно быть указано раздельно количество загружаемого вещества (нерегенерированного, товарного) и регенерированного.

46. При изложении порядка и условий ведения технологических работ описывают ход их проведения от начального до конечного момента выполнения каждого элемента, последовательность перехода и связь между ними. При этом указывают основные параметры (величину температуры нагрева или охлаждения, интервал температур выдержки, водородный показатель среды и регулирование этого показателя, оптимальное и предельно допустимое рабочее давление и тому подобное).

Окончание элемента операции должно фиксироваться определенным показателем: температурой, плотностью упаренной жидкости, чистотой расслоившихся жидкостей, содержанием определенного вещества в маточном растворе или пасте так далее. В отдельных случаях при невозможности установить показатель, окончания химической реакции, отслаивания осадков и других технологических работ, указывают продолжительность проведения такого элемента в заданных условиях.

Описание контроля за выполнением технологических работ, в том числе за окончанием технологической операции, излагают совместно с описанием выполняемых работ, указывая при этом применяемые технические средства, оптимальные и предельно допустимые показатели. Например, "...в аппарате Р-8 реакционную массу нагревают до (90 + 2)°С (КТ ТП 1.2-1), перемешивают до растворения осадка (КТ ТП 1.2-2)...". Если для контроля требуется отбор проб, должно быть точно указано место, время и порядок отбора пробы. Если технологический процесс регулируется автоматически при помощи приборов, указывают параметры, за которыми должен наблюдать оператор.

47. При изложении порядка выгрузки продуктов (полупродуктов, отходов) и передачи их на дальнейшую обработку, подробно описывают способы выгрузки продуктов (полупродуктов, отходов) с указанием освобождаемого аппарата и аппарата, в который эти продукты передаются, объем (массу) и краткую характеристику свойств передаваемых продуктов (водородный показатель, среды, цвет, подвижность, массовую долю воды или растворителей в пастах, особые свойства, которые должны быть учтены в процессе выгрузки и транспортировки, в том числе наличие неприятного запаха или веществ с вредным воздействием на обслуживающий персонал и так далее), а также указывают рекомендации по материалу промежуточной тары (если продукт передается не в аппарат, а в промежуточную тару), условия и сроки хранения в таре.

48. В тех случаях, когда выполнение технологических работ осуществляется с соблюдением особых условий в организации производства, эти условия, способы и технические средства их обеспечения должны быть тщательно изложены при описании технологического процесса на стадии; например, допустимые пределы относительной влажности воздуха производственных помещений при работе с особо гигроскопическими веществами; допустимый предел температуры воздуха производственных помещений при работе с особо гидроскопическими веществами; допустимый предел температуры воздуха производственных помещений при работе с термолабильными веществами; особые требования к обеспечению взрывопожаробезопасности, и в том числе требования полной асептичности при отработке и выпуске стерильных препаратов, не выдерживающих тепловой стерилизации; требования к микробной обсемененности и тому подобное.

49. Технология упаковки, маркировки и отгрузки готовой продукции является завершающей стадией технологического процесса.

В данном разделе описывают технологию упаковки и маркировки. Способы упаковки и маркировки, упаковочные материалы и применяемые при этом вспомогательные упаковочные средства должны соответствовать утвержденной нормативной документации.

Технология упаковки и маркировки, как правило, должна состоять из двух операций: упаковка готовой продукции в потребительскую тару и ее маркировка и упаковка в групповую и транспортную тару.

При описании отгрузки готового продукта на склад, указывается вид внутрипроизводственного транспорта, условия погрузки и выгрузки, условия временного хранения продукции до отгрузки потребителю.

50. В конце изложения технологического процесса на каждой стадии приводятся нормы технологического режима и параметры безопасности по форме таблицы 6.

При заполнении таблицы 6 в нее заносят все те параметры каждого из элементов операций в каждом из аппаратов, отклонение которых от заданных значений приводит к уменьшению выхода, ухудшению качества (браку) продукции или к развитию аварийных ситуаций.

Таблица 6

Параметры режима и безопасности
технологического процесса

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
| Наименование | Наименование и   | Наименование      | Параметры технологического процесса                                 |
| стадии,      | позиция аппарата | элемента операции |---------------------------------------------------------------------|
| операции     | на схеме         | (работы)          | Наименование | Значение                                             |
|              |                  |                   |              |------------------------------------------------------|
|              |                  |                   |              | технологическая | опасное | предельно  | критическое |
|              |                  |                   |              | норма           |         | допустимое |             |
|              |                  |                   |              |-----------------|         |            |             |
|              |                  |                   |              | мин.   | макс.  |         |            |             |
|--------------|------------------|-------------------|--------------|--------|--------|---------|------------|-------------|
| 1            | 2                | 3                 | 4            |   5    |    6   |    7    |       8    |       9     |
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

51. Также в конце изложения технологического процесса на каждой стадии указывают возможные неполадки в работе (отклонения от нормального хода технологического процесса, приводящие к браку продукции и (или) возникновению аварийных ситуаций), меры предупреждения этих отклонений. Возможные неполадки, причины и способы их устранения следует излагать по форме таблицы 7.

Таблица 7

Неполадки в работе оборудования
и приборов и действия персонала
при их возникновении

--------------------------------------------------------
| Неполадки | Возможные причины | Действия персонала и |
|           | возникновения     | способы устранения   |
|           | неполадок         | неполадок            |
|-----------|-------------------|----------------------|
| 1         | 2                 | 3                    |
--------------------------------------------------------

В таблицу включаются основные возможные неполадки в технологическом процессе производства, такие как: отклонения от нормы технологического режима по давлению, температуре, скорости подачи реагентов и выхода продукции, ее качеству; местные перегревы, отклонения приборов контроля и тому подобное. Приводятся основные возможные причины неполадок и указываются действия персонала по их устранению.

52. Изложение технологического процесса заканчивают указанием количеств полученного основного вещества, в том числе в 100 % исчислении и его выход от теории (постадийно).

11. МАТЕРИАЛЬНЫЙ БАЛАНС

53. Материальный баланс составляется на единицу выпускаемой продукции, на один производственный поток или мощность производства в целом. Допускается кроме того постадийный материальный баланс.

54. Материальный баланс для новых производств составляется по данным проектов, для действующих - по данным регламента. Пересматривается материальный баланс только в случае включения (исключения) в технологический процесс операций или стадий, значительно влияющих на расход сырья или количество отходов.

55. Материальный баланс составляется по форме таблицы 8 для химических производств и таблицы 9 для производств лекарственных форм.

При составлении таблицы возможны варианты по использованию систем измерений, введение дополнительных граф и тому подобное.

После наименования целевого продукта, указывают наименование отходов, затем наименование основных (ценных) веществ, содержащихся в отходе ("в том числе"), приводят наименование наиболее крупных учитываемых потерь: унос влаги при высушивании, выделение газообразных продуктов реакции и тому подобное. В конце приводят так называемые "механические неучтенные потери", как разницу между итоговыми данными двух частей баланса.

Таблица 8

Материальный баланс
для химических производств

---------------------------------------------------------------------
| Израсходовано      |          | Получено               |          |
| Наименование сырья | Значение | Наименование конечного | Значение |
| и полупродуктов    |          | продукта, отходов и    |          |
|                    |          | потерь                 |          |
|--------------------|----------|------------------------|----------|
| 1                  | 2        | 3                      | 4        |
---------------------------------------------------------------------
Итого:                            Итого:

Таблица 9

Материальный баланс
для производства лекарственных форм

--------------------------------------------------------------------------------------------
| Наименование    | Заданная      | Рассчитанный объем | Рассчитанная | Получено           |
| сырья и         | масса единицы | серии (количество  | масса сырья, |--------------------|
| полупродуктов   | лекарственной | единиц лекформы,   | кг           | кол-во ед.| масса, |
|                 | формы, г      | штук)              |              | лекформы, | кг     |
|                 |               |                    |              | штук      |        |
|-----------------|---------------|--------------------|--------------|-----------|--------|
| 1               | 2             | 3                  | 4            | 5         | 6      |
|-----------------|---------------|--------------------|--------------|-----------|--------|
| А. Сырье        |               |                    |              |           |        |
| Б. Полупродукты |               |                    |              |           |        |
|-----------------|---------------|--------------------|--------------|-----------|--------|
| 1. Отходы       |               |                    |              |           |        |
| 2. Потери       |               |                    |              |           |        |
--------------------------------------------------------------------------------------------
Итого:                                                  Итого:

Для непрерывных производств материальный баланс может быть составлен и в виде схемы с указанием всех входящих и выходящих потоков, с нанесением на нее стадий, меняющих качественные и количественные показатели технологических потоков. На схему наносится таблица с характеристикой качественных и количественных показателей всех потоков.

12. ПЕРЕРАБОТКА И ОБЕЗВРЕЖИВАНИЕ ОТХОДОВ ПРОИЗВОДСТВА

57. В этом разделе описывают технологические процессы переработки отходов (далее - ПО), обезвреживания отходов (далее - ОБО) и технологических (вентиляционных выбросов в атмосферу (далее - ОБВ). Нумерацию стадий и операций осуществляют согласно раздела 7 настоящего Положения.

58. В тех случаях, когда обработка отходов или выбросов (в целях их использования или обезвреживания) осуществляется на оборудовании и по ходу основного технологического процесса, описание такой обработки совмещают с изложением работ на соответствующей стадии основного технологического процесса. Например, промывка отработанного активированного угля на фильтре; повторная экстракция целевого продукта из маточника; отгон растворителя непосредственно из реакционного аппарата или из маточника на оборудовании стадии основного технологического процесса; переработка некондиционных таблеток.

Методы обработки отходов на стадии ПО, ОБО и ОБВ излагают в точном соответствии с требованиями, указанными для изложения основных технологических процессов, и в точном соответствии с аппаратурной схемой.

13. КОНТРОЛЬ ПРОИЗВОДСТВА

59. В настоящем разделе приводят по форме таблицы 10 перечень важнейших контрольных точек производства (далее - КТ), обеспечивающих соблюдение установленного технологического режима.

60. В перечень контрольных точек включают только те, которые необходимы для обеспечения правильного и безопасного ведения процесса и изменение которых должно оформляться как изменение регламента производства, например:

а) контроль выполнения особых требований к оборудованию при подготовке его к загрузке: полное отсутствие влаги (при загрузке металличекого натрия), исправность и надежность работы мешалки при длительном процессе (при ферментации в производстве антибиотиков), герметичность аппарата, исправность антикоррозийной защиты и так далее;

б) дополнительная проверка качества подготовленного к загрузке сырья и полупродуктов (содержание влаги, процентное содержание вещества и тому подобное). Аналогично требование к промежуточным продуктам и регенерированным отходам данного производства, особенно в тех случаях, когда эти продукты и отходы могут длительно храниться (например, в период остановки производства на капитальный ремонт).

в) контроль основных параметров и требований при загрузке сырья (предельно допустимая температура, порционность при загрузке и тому подобное), проведении химических реакций и отдельных технологических операций;

г) определение времени окончания химических превращений (проба конца реакции) и отдельных технологических операций: отстой, отмывка примеси до определенного содержания и тому подобное;

д) определение качества полученных в данном производстве промежуточных продуктов и регенерированных отходов;

е) определение содержания вредных примесей в промстоках и выбросах или проверка других показателей, регламентирующих сброс промстоков и выбросов в данном производстве.

61. Не следует включать контрольные точки, которые непосредственно не отражают хода технологического процесса, как например: показания манометра на аппарате при выдавливании из него реакционной массы в другой сосуд с помощью сжатого воздуха, или показания вакуумметра на сборнике (мернике) при засасывании жидкого продукта. Такие показатели регламентируются требованиями техники безопасности или удобством работ и должны фиксироваться в производственных инструкциях, однако в тех случаях, когда величина давления или вакуума имеет существенное значение для нормального ведения технологического процесса, точки замера показаний манометра или вакуумметра должны быть включены в перечень контрольных точек (проведение химических реакций при заданном давлении, отгон фракций продукта при определенном вакууме и температуре, вакуум-сушка и тому подобное).

Таблица 10

Перечень
важнейших контрольных точек производства

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------
| Наименование   | Наименование     | Наименование    | Регламентированный | Методы и       | Кто производит |
| стадий, места  | объекта контроля | контролируемого | норматив (значение | средства       | контроль и     |
| измерения      |                  | параметра,      | параметра)         | контроля       | в каком        |
| параметров или |                  | единицы         |                    | регистрируются | документе      |
| отбора проб    |                  | измерений       |                    | результаты     |                |
|----------------|------------------|-----------------|--------------------|----------------|----------------|
| 1              | 2                | 3               | 4                  |    5           |  6             |
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Примечание: КТ, приведенные в таблице, должны также указываться в разделах регламента "Аппаратурная схема производства и спецификация оборудования" и "Изложение технологического процесса".

Объектом контроля (графа 2) является оборудование, сырье, полупродукты, регенерированные продукты, технологические операции и их отдельные элементы, реакционные массы, отходы и так далее.

В графе 3 приводят наименования контролируемого параметра. Если контроль осуществляют в полном объеме утвержденной нормативной документации, то указывают лишь наименование и номер нормативного документа, в этом случае в графе 4 также делается ссылка на этот документ без изложения нормативов; если вещество подвергается контролю по отдельным показателям нормативного документа, в графе 3 наряду со ссылкой на нормативный документ приводят наименование этих показателей, а в графе 4 нормы с допустимыми отклонениями.

В графе 5 приводят метод контроля: визуально, согласно нормативной документации, по специальной методике. В последнем случае ее приводят в разделе - "перечень производственных инструкций". Если контроль сырья, полупродуктов, реакционных масс, отходов и других веществ осуществляется при помощи химических, физико-химических или биологических методов анализа проб этих веществ, то указывают "химический (физико-химический, биологический) анализ пробы" в графе 5. В этой графе приводят также наименования технических средств контроля в соответствии с разделом - "Аппаратурная схема производства и спецификация оборудования". Указывают порядок отбора пробы веществ: от каждой технологической операции или от нескольких периодических процессов, через какой промежуток времени - при непрерывных процессах.

В графе 6 приводят документы, в которых регистрируются результаты контроля: операционный лист, заполняемый оператором (аппаратчиком); диаграммы с записями контрольных регистрирующих приборов; рабочий журнал цеховой лаборатории (лаборатории отдела контроля качества), маршрутная карта и другое.

14. БЕЗОПАСНАЯ ЭКСПЛУАТАЦИЯ ПРОИЗВОДСТВА

62. Раздел разрабатывается для проектируемых, действующих, расширяемых и реконструируемых производств продукции медицинского назначения, связанных с обращением или хранением в них химически опасных и токсичных веществ, а также веществ, которые могут образовывать пылевоздушные или парогазовые взрывоопасные смеси.

63. Требования безопасности, изложенные в технологических регламентах, не должны быть ниже требований действующих нормативных документов по промышленной безопасности.

64. В разделе приводятся технологические данные, необходимые для разработки и осуществления мер по обеспечению безопасности и оптимальных санитарно-гигиенических условий труда работающих, в том числе:

а) характеристика опасностей производства;

б) возможные неполадки и аварийные ситуации, способы их предупреждения и устранения;

в) защита технологических процессов и оборудования от аварий и защита работающих от травмирования;

г) меры безопасности, которые следует соблюдать, при эксплуатации производственных объектов.

15. ОХРАНА ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ

65. В разделе приводится перечень всех выбросов в окружающую среду: пылегазообразных, жидких, твердых. Приводятся их наименования, источники сбора (аппарат, стадия), характеристики, включающие количества выбросов с допустимыми отклонениями, периодичность, продолжительность, химические составы и физические показатели.

66. В разделе необходимо отражать меры, обеспечивающие надежность охраны водных ресурсов и воздушного бассейна в случае аварийных ситуаций и остановок производства на ремонт. Указывается наличие аварийных и дренажных емкостей, поддонов, факелов, свечей, адсорбентов и тому подобное, предусмотренных для предотвращения залповых выбросов в окружающую среду в данном производстве. При возможности переработки аварийных и дренажных стоков указывается, куда они направляются (очистка, утилизация, складирование).

67. Контроль состава и количества промышленных стоков, пылегазообразных выбросов и отходов производства следует предусматривать для всех процессов.

16. ПЕРЕЧЕНЬ ПРОИЗВОДСТВЕННЫХ ИНСТРУКЦИЙ

68. В разделе приводится перечень инструкций, наличие которых и руководство которыми обязательно для ведения данного технологического процесса, в том числе:

а) подробные инструкции ведения технологического процесса по всем рабочим местам в соответствии со штатным расписанием, включая рабочие места сквозных профессий;

б) инструкции по технике безопасности, производственной санитарии, пожарной безопасности производства (цеха, участка) или других производственных подразделений, если они имеют существенные отличия от общей характеристики производства (цеха, участка);

в) пусковые инструкции (при пуске новых производств);

г) план ликвидации аварийных ситуаций и аварий;

д) инструкция по подготовке оборудования к ремонту и приему оборудования из ремонта, постоянно действующих производств;

е) инструкция по эксплуатации оборудования, средств измерений и средств автоматизации;

ж) поэтажный план производственного здания;

з) инструкция по предупреждению микробной обсемененности сырья и готовой продукции при хранении и в производстве.

69. Производственные инструкции разрабатываются на каждое рабочее место (отдельную установку, участок производства). Перечень таких рабочих мест и соответственно технологических инструкций включается в регламент производства. Технологические инструкции должны содержать:

а) общие положения;

б) последовательность и подробное изложение всех работ на рабочем месте в строгом соответствии с регламентом, в том числе, порядок и основные требования по подготовке оборудования к работе, загрузке сырья и материалов, ведению технологического процесса, контролю за правильным ведением процесса, оптимальным и предельно допустимым показаниям средств измерений, выгрузке продуктов и так далее;

в) наиболее опасные места в процессе производства и основные требования безопасности, пожарной безопасности и производственной санитарии, которые должны строго выполняться на рабочем месте;

г) подчиненность и взаимосвязь со смежными рабочими местами.

д) указания о порядке заполнения первичной технологической документации в порядке выполнения работ на рабочем месте;

е) порядок приема и сдачи смены;

ж) обязанности, права и ответственность.

70. Инструкции по технике безопасности, производственной санитарии и должны отражать:

а) правила безопасной эксплуатации оборудования и установок;

б) наиболее опасные места технологического процесса, на которых может быть взрыв, пожар, острые отравления или профзаболевания, и основные меры предупреждения аварийных ситуаций, а в случае возникновения аварийного положения - правила поведения работающих в аварийных условиях;

в) правила и приемы безопасной работы при подготовке оборудования к загрузке, проведении технологического процесса, при плановых и неплановых остановках оборудования на ремонт, при подготовке оборудования к ремонту, а также при приеме его для эксплуатации после капитального (текущего) ремонта;

г) правила пользования индивидуальными средствами защиты и оказания первой помощи пострадавшим.

71. Инструкции по технике безопасности, пожарной безопасности и производственной санитарии составляют, как правило, для всего цеха, отделения, в которых размещено несколько стадий производства и даже несколько отдельных производств. Все изменения должны вноситься в инструкции одновременно с внесением изменений в технологический регламент. Инструкции по эксплуатации оборудования, средств измерений и средств автоматизации должны предусматривать меры, обеспечивающие их надежную работу, а также своевременный и качественный анализ получаемых результатов.

72. Инструкции по предупреждению микробной загрязненности должны содержать:

а) требования к личной гигиене персонала, порядок проведения контроля микробной обсемененности рук персонала и технологической одежды;

б) порядок подготовки воздуха, отбора проб и контроля микробной обсемененности воздуха, аппаратуры, коммуникаций и помещений производства;

в) требования, направленные на предупреждение микробной загрязненности продукции в процессе ее производства;

г) требования по предупреждению микробной загрязненности при хранении и транспортировке продукции, вспомогательных веществ, сырья и тароупаковочных материалов.

73. Производственные инструкции разрабатываются и пересматриваются организацией (предприятием) в течение установленного приказом руководителя срока ввода в действие утвержденного регламента, который не должен превышать 6 месяцев. Изменения, вносимые в технологические регламенты, должны также вноситься в производственные инструкции.

18. ИНФОРМАЦИОННЫЕ МАТЕРИАЛЫ

74. Настоящий раздел должен содержать справочный материал, характеризующий обоснованность показателей регламента, и информационные данные, необходимые организациям, использующим регламент как основной технологический документ.

75. В настоящем разделе должны быть приведены:

а) сведения о разработчиках регламента с указанием времени разработки;

б) сведения о показателях качества зарубежных синонимов (Англия, США, Япония, Франция и другие), если эти данные имеются;

в) сведения об известных методах получения продукции с изложением химических схем и материалов, характеризующих технико-экономические показатели метода, а также обоснование целесообразности химической и технологической схем производства, принятых в регламенте:

г) физико-химические свойства применяемых и образующихся в производстве веществ, а также токсикологическую характеристику их;

д) сведения о патентной чистоте продукции и принятого метода (процесса) ее получения;

е) перечень литературы и отчетов научно-исследовательских, опытно-конструкторских и проектных работ, на которых делаются ссылки в тексте регламента, а для рукописей с указанием места их хранения.

19. ЛАБОРАТОРНЫЙ РЕГЛАМЕНТ

76. Лабораторный регламент должен содержать, как правило, те же разделы, что и промышленный регламент и устанавливать оптимальные методы изготовления продукции (оптимальную химическую схему), условия, обеспечивающие воспроизводимость технологических процессов в лабораторных условиях со стабильными выходами, правила техники безопасности. Взамен раздела "Технико-экономические нормативы" регламент может включать таблицу экспериментальных данных, подтверждающих технико-экономические показатели.

77. В лабораторном регламенте допускается использование веществ, не имеющих законодательно утвержденных гигиенических нормативов, но изученных в объеме первичной токсикологической оценки (токсикологический паспорт), позволяющей оценить степень его токсичности и опасности.

20. ОПЫТНО-ПРОМЫШЛЕННЫЙ РЕГЛАМЕНТ

78. Опытно-промышленный регламент должен содержать все те же разделы, что и промышленный регламент. Содержание разделов формируется на базе лабораторного регламента материалов научных исследований и экспериментальных работ.

79. Главной задачей на этом этапе является разработка оптимального технологического процесса производства продукции, отработка всех технико-экономических данных, необходимых для проектирования производства продукции на заданную мощность.

80. В отчетах о проведении эксперимента должно быть освещено определение оптимальных параметров процесса с использованием (при необходимости) математических методов планирования эксперимента и допустимые отклонения от параметров.

81. В конце каждого раздела должны быть предусмотрены рекомендации для создания проекта промышленного регламента производства.

21. ПУСКОВОЙ РЕГЛАМЕНТ

82. Пусковой регламент разрабатывается организацией, на котором создается новое промышленное производство продукции, на основе опытно-промышленного регламента и проектной документации на это производство.

83. Пусковой регламент должен быть составлен в полном объеме требований, предъявляемых к промышленному регламенту.

84. По мере освоения производства в пусковой регламент должны вноситься изменения и дополнения. Освоение производства считается законченным, когда достигнуто стабильное выполнение требований нормативной документации на продукцию, а также достигнуты проектные данные как по мощности, так и по основным технико-экономическим показателям производства, после чего взамен пускового регламента оформляют промышленный регламент производства.

22. ОФОРМЛЕНИЕ РЕГЛАМЕНТА

85. Регламент печатают с одной стороны листа (формат А4 по ГОСТ 2.301-68 "Единая система конструкторской документации. Форматы", введенному в действие Приказом Министерства промышленности Приднестровской Молдавской Республики от 25 октября 2002 года N 427 (регистрационный N 1842 от 6 ноября 2002 года) (САЗ 02-45) с изменениями, внесенными Приказами Министерства юстиции Приднестровской Молдавской Республики от 1 апреля 2003 года N 139 ( регистрационный N 2097 от 7 апреля 2003 года) (САЗ 03-15), от 20 июня 2003 года N 257 (регистрационный N 2266 от 30 июня 2003 года) (САЗ 03-27), от 30 августа 2003 года N 391 (регистрационный N 2391 от 8 сентября 2003 года) (САЗ 03-37), от 17 сентября 2003 года N 4 16 (регистрационный N 2417 от 25 сентября 2003 года) (САЗ 03-39), от 23 августа 2007 года N 214 (регистрационный N 4051 от 29 августа 2007 года) (САЗ 07-36), от 26 декабря 2008 года N 436 (регистрационный N 4676 от 12 января 2009 года) (САЗ 09-3), с использованием компьютерной или другой техники. Схемы оформляют на листах (формат А4-А1).

86. Титульный лист является первым листом регламента. Подписи на титульных листах регламентов директоров проектных организаций следует указывать только при участии проектной организации в разработке данного производства.

87. За титульным листом должен следовать лист с заглавием "Содержание регламента", который составляется по следующей форме:

     Содержание:                                   Стр.
     1. ________________________________________   ________________
          (наименование раздела регламента         (номер страницы)
     2. ________________________________________   ________________
        ________________________________________   ________________
        ________________________________________   ________________

    88.  Последний  лист  опытно-промышленного,  промышленного  и

пускового регламента подписывают:

    а) главный инженер (энергетик) предприятия;

    б)  начальник  технического (производственно-технического) отдела

предприятия;

    в) непосредственный разработчик регламента;

    г) начальник цеха (участка);

    д) руководитель отдела контроля качества (далее - ОКК);

    е) начальник отдела (специалист) техники безопасности;

    ж) начальник центральной лаборатории организации.

    89. Последний лист лабораторного регламента подписывают:

    а) начальник отдела (лаборатории), разработавшего регламент;

    б) непосредственные разработчики регламента.

23. ПОРЯДОК РАЗРАБОТКИ И УТВЕРЖДЕНИЯ РЕГЛАМЕНТОВ

90. Лабораторные и опытно-промышленные регламенты на новую для предприятия продукцию разрабатываются организацией - автором (организацией-производителем) лекарственного средства, одновременно с фармакопейной статьей (фармакопейной статьей предприятия) и должны являться неотъемлемой частью комплекта технической документации научно-технической разработки.

91. Лабораторный регламент утверждается руководителем организации - разработчика технологического процесса производства нового вида продукции.

92. Опытно-промышленный регламент утверждается руководителем организации - разработчика (организации - производителя) нового вида продукции (технологического процесса). Если отработка технологического процесса осуществлялась на опытно-промышленной установке промышленного предприятия, на котором предусмотрено серийное производство новой продукции, опытно-промышленный регламент должен иметь двойное утверждение организации-разработчика и предприятия-изготовителя. Опытно-промышленный регламент согласовывается с проектной организацией только в том случае, если проектная организация принимает опытно-промышленный регламент в качестве исходных данных для проектирования.

93. Пусковой и промышленный регламенты утверждаются руководителем организации (предприятия) - производителя, на котором вводится в действие производстственная мощность.

94. Утвержденные регламенты (кроме лабораторного) должны регистрироваться в организации - производителе с присвоением соответствующего обозначения. Обозначение регламента должно состоять из типа регламента, порядкового регистрационного номера и года утверждения.

Пример: ОПР 0012-08

где: ОПР - тип регламента;

0012 - регистрационный номер;

08 - год утверждения (2008 год).

Регистрация регламентов производится в специальных регистрационных журналах.

95. Изменения к регламенту оформляются в виде "Ведомости изменений" с приложением объяснительной записки с технико-экономическим обоснованием необходимости внесения изменений и документов, подтверждающих целесообразность изменений (например, акты испытаний, протоколы и другие).

96. Согласование и утверждение изменений технологических регламентов производится в том же порядке, что и для самих регламентов.

97. В целях оперативного внедрения технологических мероприятий допускается по действующим регламентам вести накопительные ведомости изменений, если эти изменения не связаны с вопросами техники безопасности. Форма накопительной ведомости изменений та же, что и для ведомости изменений.

98. Накопительная ведомость изменений утверждается руководителем организации - производителя.

99. Круг лиц, подписывающих накопительную ведомость изменений, определяется приказом по организации.

100. Срок действия накопительной ведомости изменений один год, после чего в установленном порядке оформляется ведомость изменений к регламенту, или приказом по организации она ликвидируется.

101. Накопительная ведомость изменений регистрируется в специальном журнале. Журнал должен храниться в производственно-техническом (техническом) отделе организации (предприятия) с контрольным экземпляром регламента.

102. Срок действия промышленного регламента не ограничивается, но проводится обязательное подтверждение его действия через каждые 5 лет.

103. Технологический регламент пересматривается досрочно в случае:

а) введения в действие новых положений и ограничений, которые противоречат пунктам или разделам регламента;

б) аварий при производстве продукции, произошедших по причине недостаточного отражения в технологическом регламенте безопасных условий эксплуатации;

в) наличия принципиальных изменений в технологии, аппаратурном оформлении, внесение в технологический регламент которых потребует изменения значительного количества разделов и пунктов регламента.

104. Для лабораторных, опытно-промышленных, пусковых регламентов сроки действия устанавливаются с учетом времени, необходимого для проведения последующего этапа освоения производства и утверждения регламента соответствующей категории.

105. При отсутствии плановых норм освоения производства срок действия регламента определяется лицом, его утверждавшим.

106. Если к концу срока действия лабораторного, опытно-промышленного, пускового регламента в работе не достигнуты регламентные технико-экономические показатели или в технологию производства проектными и научно-исследовательскими организациями были внесены в установленном порядке дополнительные предложения, связанные с повышением мощности производства, уменьшением расхода сырья, улучшением качества продукции, повышением безопасности ведения процесса и так далее - срок действия этих регламентов может быть изменен.

107. Ответственность за содержание, своевременное внесение изменений и пересмотр регламентов несет руководитель организации, утвердивший регламент.

Приложение N 1
к Положению о технологических
регламентах производства
лекарственных средств

ПРИМЕР ИЗОБРАЖЕНИЯ
ХИМИЧЕСКОЙ СХЕМЫ ПРОИЗВОДСТВА
(КАЛИЯ ОРОТАТА)

           маленновый ангидрид
                 __

                 --
                /  \                  LiCl           бром

             О   O   O           ---------------     Br2
                                       |
                 I                     |             II
                                      \/
                                   Br    Br
           дибромянтарный            \__/
           ангидрид                  /  \         от 55 °С до 60 °C
                III               О   O   O

            мочевина                   |
           H2N-C-NH2                   |
               ||                      |          от 28 °С до 65 °С
               O                       |
           кали едкое                  |
            28% р-р                    |
                                       \/

                             |         OK          |
                             |         |           |
           дикалиевая соль   |    N  // \          |
           оротовой кислоты  |      |   ||         |
                             |    // \  / \        |
               IV            |   О     N   COOK    |
                             |         ¦           |
                             |         H           |

                    кислота соляная    |        pH-5-6
                         HCl           |        от 20 °С до 25 °С
                                       \/
                                       O

           калия оротат                ||
                                   HN /  \       36,3% на 1

                V                    |   ||
                                  О    N    COOK

                                       |
                                       H

Приложение N 2
к Положению о технологических
регламентах производств
лекарственных средств

ПРИМЕР ИЗОБРАЖЕНИЯ ТЕХНОЛОГИЧЕСКОЙ
СХЕМЫ ПРОИЗВОДСТВА (ТАБЛЕТИРОВАНИЕ)

------------------------------
| ВР.  | Подготовка воздуха   |<---   ---------------------------------
| 2.1. |                      |   |   | ВР.1. | Подготовка воды       |        ------------ в канализацию
-------------------------------   |   ---------------------------------   ---->| Промсток |-------------->
------------------------------    |                |                      |    ------------
| ВР.  | Подготовка           |   |                |                      |
| 2.2. | дезинфицирующих      |<--|                |                      |
|      | растворов для        |   |                |                      |
|      | санитарной обработки |   |                |                      |
-------------------------------   |                |                      |
-------------------------------                    \/                     |
| ВР.  | Подготовка помещений |<--|    --------------------------------   |
| 2.3. | и оборудования       |   |<---| ВР.2. | Санитарная           |-->|     ------------ в атмосферу
-------------------------------   |    |       | обработка            |   ----->| Потери   |-------------->
                                  |    |       | производства         |         ------------
------------------------------    |    --------------------------------
| ВР.  | Подготовка персонала |<--|                |
| 2.4. |                      |   |                |                           ------------  в атмосферу
-------------------------------   |                |                      ---->| Влага    |-------------->
-------------------------------   |                |                      |    ------------
| ВР.  | Подготовка           |   |                |                      |
| 2.5. | технической одежды   |<---                |   |  с ВР.1.         |    ------------ на сжигание
-------------------------------                    |   |                  |--->| Отсевы   |-------------->
-------------------------------                    \/  \/                 |    ------------
| ВР.  | Сушка сырья          |<---    -------------------------------    |
| 3.1. |                      |   |<---| ВР.3. | Подготовка сырья    |--->|    ------------- в атмосферу
-------------------------------   |    -------------------------------    ---->| Потери    |------------->
-------------------------------   |                |                           ------------- в канализацию
| ВР.  | Просеивание сырья    |<--|                |
| 3.2. |                      |   |                |
-------------------------------   |                |
-------------------------------   |                |
| ВР.  | Приготовление        |<---                |
| 3.3. | увлажнителя          |                    |
-------------------------------                    |                           ------------  в атмосферу
-------------------------------                    |                      ---->| Влага    |-------------->
| ТП.  | Смешение и           |<---                \/                     |    ------------
| 4.1. | увлажнение           |   |    -------------------------------    |
-------------------------------   |<---| ТП.4.  | Получение массы    |--->|    ------------ на сжигание
                                  |    | Кт, Кх | для таблетирования |    |--->| Отходы   |-------------->
-------------------------------   |    -------------------------------    |    ------------
| ТП.  | Влажное              |<--|                |                      |
| 4.2. | гранулирование       |   |                |                     >|    ------------- в атмосферу
-------------------------------   |                |                      ---->| Потери    |------------->
-------------------------------   |                |                           ------------- в канализацию
| ТП.  | Сушка гранулята      |   |                |
| 4.3. | и сухое              |<--|                |
|      | гранулирование       |   |                |
-------------------------------   |                |
-------------------------------   |                |
| ТП.  | Опудривание          |<---                |
| 4.4. | гранулята            |                    |
-------------------------------                    |
-------------------------------                    |
| ТП.  |Таблетирование        |<---                |                           ------------ на сжигание
| 5.1. |                      |   |                \/                     ---->| Отходы   |-------------->
-------------------------------   |     ------------------------------    |    ------------
                                  |<----| ТП.5.  | Таблетирование    |--->|
-------------------------------   |     | Кт, Кх | и обеспылевание   |    |    ------------- в атмосферу
| ТП.  | Обеспыливание        |   |     ------------------------------    ---->| Потери    |------------->
| 5.2. | таблеток             |<---                |          |                ------------- в канализацию
-------------------------------                    |          \/
                                                   |        ----------------------
                                                   |        | Некондиционные     | на ПО.6.
--------------------------------                   |        | таблетки           |------------------->
| УМО. | Фасовка таблеток      |<---               |        ----------------------
| 6.1. |                       |   |               \/
-------------------------------    |    ------------------------------         ------------- в атмосферу
                                   |<---| УМО.6. | Фасовка таблеток  |-------->| Потери    |------------->
--------------------------------   |    | Кт, Кх | и упаковка        |         -------------
| УМО. | Упаковка              |   |    ------------------------------
| 6.2. |                       |<---               |     |
--------------------------------                   |     |  ----------------------
                                                   |     -->| Некондиционные     | на сжигание
                                        на склад   \/       | упаковки           |------------------->
                                             |              ----------------------
                                             \/ с ТП.5.

--------------------------------        ------------------------------         ------------- в атмосферу
| ПО.  | Размол некондиционных |        | ПО.7.  | Размол            |-------->| Потери    |------------->
| 7.1. | таблеток              |<-------| Кт, Кх | некондиционных    |         ------------- в канализацию
--------------------------------        |        | таблеток          |
                                        ------------------------------
                                                   |
                                                   |
                                                   \/ на ТП.4.

Кт, Кх - соответственно технологический и химический контроль